何东(李晨 饰)、何西(任重 饰)、何南(贺刚 饰)和何北(杜淳 饰)是四个自幼生活在老北京城的堂兄弟,生活各不相同的四兄弟,在成年之后各自经历着人生最重要的转折期。老大何东慢慢厌倦了单调的公务员生活,甚至悔掉婚约,只为重寻热血沸腾的青春;何西一刚刚步入社会的青年医生,爱情是他生活的主旋律,也让他为了真爱奋不顾身;在海外创业的何南踌躇满志回国,准备大干一场的他面对着诸多挑战;老四何北最没出息,打架胡混,自甘沉沦,而今这个暴脾气的青年似乎也打算走上正途。
四个好兄弟,为了美好的明天携手前进……。彝族小女孩咪依噜父母意外车祸遭遇不幸,从未见过面的外公罗老爹接她回彝族小镇共同生活,陌生的环境使咪依噜更加思念妈妈,老师让同学们给自己最亲的人写封信,咪依噜写给了妈妈并寄到了原来的家,新住户美国女孩萨娜被咪依噜的思念感动,不知真相的她开始给咪依噜回信,直到咪依噜跑来找妈妈,萨娜才了解妈妈在天堂。萨娜到了彝族小镇被彝族文化和彝族人的纯朴与真诚深深触动,毅然决定辞去白领工作到彝族小镇去支教。。