故事发生在明朝末年,东厂督公魏忠贤(李立群 饰)手握天下大权意欲称王,御林军总教头周淮安(马景涛 饰)和侠女邱莫言(陈红 饰)同信王朱由检(郭晋安 饰)结盟,里应外合想要推翻魏忠贤的暴政。得知了他们的计划,魏忠贤派出刺客想要出掉朱由检,无奈之下,朱由检踏上逃亡旅途,并和另外两人相约相见于龙门客栈,从长计议。
周淮安一行人抵达龙门客栈,哪知道刚出虎口,便落入了狼窝。客栈掌柜金湘玉(夏文汐 饰)亦正亦邪令人捉摸不透,将周淮安等人玩弄于鼓掌之间毫不费劲。随着时间的推移,金湘玉爱上了侠肝义胆的周淮安,而周淮安和门当户对的邱莫言之间的感情亦日渐升温,与此同时,朱由检大盗了魏忠贤登上王位,却渐渐将矛头指向了曾经一同打天下的周淮安。。日本室町时代中叶,当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰),为了成就霸业,而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神,他和妖怪定下约定,取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。
一出生就缺少器官部位的百鬼丸,被抛入河中,后来为医生养父(原田芳雄饰)所救,替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失,并命名为百鬼丸(妻夫木聪饰),抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运,夺回身体的每一个部分,百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战,离家踏上征战之旅。
在寻找魔神的旅途上,百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),为了得到百鬼丸手中的宝剑,多罗罗跟随他一起踏上旅程。。