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12 年前
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查利（克里夫·罗伯逊 Cliff Robertson 饰）虽然已经是一名30岁的成年男子了，但是因为患有智力障碍，他的言行举止都宛若一个6岁的孩童。白天，查利在面包房靠着做清洁工来赚取微薄的薪水养活自己，这份工作除了非常辛苦以外，查理还必须忍受同伴们的嘲笑和欺侮。晚上，查利回去夜校上课，他的老师爱丽丝（克莱尔·布鲁姆 Claire Bloom 饰）对查利非常的好。 为了帮查利治病，爱丽丝找到了专门进行大脑实验的神经学家理查德（Leon Janney 饰）和安娜（莉莉娅·斯卡拉 Lilia Skala 饰），查利作为实验对象接受了两人的治疗，谁知道治疗效果拔群，查利不仅完全病愈，而且获得了超高的智商。。19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。
在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。
在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……。
