民国年间,战火纷飞。一场诡异的山神庙凶案打破了山海关外子水镇的平静。镇长少爷商队一行,除少爷一人疯疯癫癫归来,其余几人皆死于非命。镇上皆传此凶案是女鬼所为,闹的满镇人心惶惶。镇上茅山派传人英叔用医术抑制住镇长少爷的病情,却无法根除病患,少爷病情时有反复。以“白柳灰”三人为首的一伙萨满术士来到子水镇,为镇长少爷做法驱魔,少爷即时痊愈,一时三人被镇民奉若神明。可镇上也随之怪事频发,井中女鬼,阴兵借道,镇民们纷纷向“三仙”求救。英叔追查诡异之事真相,越发认定一切都是“白柳灰”所为之时,“三仙”中灰无常与白四爷却相继毙命。英叔苦苦查询线索,怀疑幕后主使是义庄庄主出马仙江涛,可真相却更加扑朔迷离……。19年后,印第安纳琼斯博士再次启程,旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中,归还圣物者将被赐予巨大力量。
在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前,这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智,并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜深深着迷于所谓的神秘力量,她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域,找寻失落的黄金城埃克托王国。
在秘鲁密林,琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗,其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁,在他们历经千难万险,最终踏入密室的那一刻,世界上最奇异的景象出现了……。