这一季的故事发生在上一季的3年后。这一季里,托尼(卡洛斯·博纳德 Carlos Bernard 饰)和米歇尔(蕾可·艾尔丝沃斯 Reiko Aylesworth 饰)结婚了,并且成为了CTU的主管,而杰克(基弗·萨瑟兰 Kiefer Sutherland 饰)的女儿金姆也加入CTU成为了一 名情报分析员。剧情由一具被扔在洛杉矶卫生中心外并感染了致命病毒的尸体开始。一个墨西哥毒枭为了让美国政府释放自己的哥哥,以致命病毒为恐吓。杰克也因此又踏上了反恐调查之路。而这一季里面,杰克的调查并不顺利,为了打入毒贩内部,杰克不惜染上毒瘾,这导致他在调查中困难重重。而白宫方面,获得连任的鲍尔默总统(丹尼斯·海斯伯特 Dennis Haysbert 饰)康复后身边多出了一位私人医生女友,而总统的弟弟韦恩成为了他的得力助手,在连任压力面前,又要化解这场生化危机。总统还能像前几次那样给予杰克强有力的支持吗?。血雨腥风再度向温莎学院袭来!一对学生情侣在观看恐怖电影时被头套面具的凶徒当众杀死,而台下观众在案发时以为是电影造成的一场玩笑而无人制止。另一方面,希德妮现在已经是克兹镇上的知名人物,在卡顿维瑞因魏盖尔的新书无罪释放后,媒体和警方再次将注意力集中在希德妮身上。同时,面具杀人狂再次大开杀戒,而神秘的电话也继续纠缠希德妮和她身边的人。
一时间,大家再次陷入了对未知凶手的恐慌中,而希德妮的男友德瑞克,看上去颇为符合凶手暴露的蛛丝马迹。究竟,面具杀人狂的真身是谁?魏盖尔、兰迪等希德妮的好友或者相关人士,卷入了这场追凶冒险。。